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2024年 第45卷 第4期    刊出日期：2024-08-21

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2024年第45卷4期目次

2024, 45(4):  0-0. 

摘要 ( 57 )   PDF (5513KB) ( 48 )  

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院士学者风采

追光逐影,医信融通的开拓者———中国工程院院士王振常教授

王 昊, 赵鹏飞, 吕 晗, 张 鹏

2024, 45(4):  561-565.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.001

摘要 ( 203 )   PDF (4850KB) ( 48 )  

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王振常院士是中国卫生学界首位中国工程院信息与电子工程学部院士，是我国听觉和视觉系统影像感知与解析领域的带头人，长期从事生理病理信息探测感知技术及仪器的科学研究。学术成果主要包括：1）突破传统影像学依靠单一结构信息诊断的局限，建立人体复杂系统影像多模式多维度协同与生理病理多要素信息关联诊断体系，形成新范式，并由此创建听觉传导通路多要素协同感知方法，进而阐明搏动性耳鸣病症机制和诱因，引领了该方向的国际前沿研究；2）突破人体微小结构无法精确辨识的难题，主持研制全球首台分辨尺度达 50 μm 的骨质专用电子计算机断层扫描(computed tomography, CT)仪器，实现信息获取能力从亚毫米级到十微米级的跨越，成功探索出专而精的国产CT仪器高性能发展新路径。3）基于信息技术与医学的交叉融合，实现听视觉系统微小病症检出效能的大幅跃升，带动了医学影像学重构。多项研究成果被选入国际共识、教科书及全国统编教材，并在行业中普及应用，惠及亿万患者。





专家评述

人工智能在生殖内分泌领域中的应用

裴友娟, 阮祥燕, 鞠 蕊, 王月姣, 蒋玲玲, 马 郡

2024, 45(4):  566-572.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.002

摘要 ( 113 )   PDF (510KB) ( 74 )  

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随着人工智能（artificial intelligence，AI）在医学领域的广泛应用与迅猛发展，生殖内分泌亚专科作为妇产科重要的一部分，也越来越多地应用AI技术解决生殖内分泌疾病的诊断、治疗、健康管理、监督及预防等问题。本文将从AI发展简史及AI在生殖内分泌领域中的应用进行阐述，总结AI在生殖内分泌领域应用中的现状、可行性及局限性，为AI在生殖内分泌领域的研究提供更广阔的思路。

更年期生殖内分泌与生育力保护

N-乙酰半胱氨酸对冻融人卵巢组织的保护作用

李扬璐, 阮祥燕, 李妍秋, 谷牧青, 杜 娟, 王泽铖, 程姣姣, 金凤羽, 蒋玲玲, 杨 瑜, Alfred O. Mueck

2024, 45(4):  573-582.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.003

摘要 ( 1393 )   PDF (7511KB) ( 17 )  

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目的  以首都医科大学附属北京妇产医院生育力保护中心现有冻存复苏方案为基础，以雌性去势裸鼠为模型，通过人冻融卵巢组织异种移植探讨抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（N-Acetyl-L-Cysteine，NAC）对人卵巢组织的保护作用。 方法  将4例患者的卵巢组织按照原有冻融方案和改良方案（加入NAC）进行冻融，所有患者取材后留取新鲜卵巢组织进行钙黄绿素AM（Calcein acetoxymethyl ester，Calcein-AM）和苏木精-伊红 (hematoxylin-eosin staining，HE)染色评估卵泡活性并计数。将36只雌性去势裸鼠随机分为4组，将复苏后的卵巢组织移植于双侧裸鼠肾被膜下，按照移植卵巢组织的冻融方案分为原有冻融方案组（control group），改良方案组（NAC group），卵巢去势组（ovariectomy group）和正常对照组（normal group，不进行手术）。分别在移植第3天、第7天、第21天处死裸鼠，取血清及卵巢组织移植物。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法检测血清雌二醇（estradiol, E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）和抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）水平，取卵巢组织移植物1片用于HE染色观察卵泡发育情况，1片用于总抗氧化能力（total antioxidant capability, TAC）的检测。 结果  移植后各时间点两移植组卵泡发育分级差异无统计学意义（P>0.05）。NAC组总抗氧化能力显著高于control组（P<0.05），与新鲜卵巢组织相比差异无统计学意义（P>0.05）。移植第3天 control 组裸鼠血清中E2水平显著高于卵巢去势组（P<0.05），余各时间点两移植组与卵巢去势组差异无统计学意义（P>0.05）。移植后第3天和第21天两移植组裸鼠血清中FSH水平低于卵巢去势组（P<0.05），与正常对照组差异无统计学意义（P>0.05）。移植后第3天 control 组AMH显著高于卵巢去势组（P<0.05），与其余各组差异无统计学意义（P>0.05），移植第7天两移植组AMH水平下降，显著低于正常对照组（P<0.05），移植第21天两移植组AMH水平均显著高于卵巢去势组（P<0.05），与正常对照组差异无统计学意义（P>0.05）。 结论  原有冻存方案及改良冻存方案均能有效恢复卵巢组织的内分泌功能。与原有冻存方案相比，NAC改良方案能够提高移植卵巢组织的抗氧化能力，并减少移植初期原始卵泡的激活，保存更多的原始卵泡数量。

医源性早发性卵巢功能不全性激素水平的变化及对糖代谢的影响

王泽铖, 阮祥燕, 杨 瑜, 李 婧, Alfred O. Mueck

2024, 45(4):  583-588.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.004

摘要 ( 712 )   PDF (478KB) ( 26 )  

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目的  研究医源性早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency,POI）性激素水平的变化及对糖代谢的影响。方法  募集2022年1月到2024年4月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科的20~40岁的60例因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）导致的医源性POI患者和60例特发性POI患者，一般资料包括身高、体质量、年龄，并计算体质量指数(body mass index，BMI)，实验检测指标包括卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇（estradiol，E₂）、皮质醇（cortisol,F)、总睾酮（total testosterone，TT）、游离睾酮（free testosterone，FT）、空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）及空腹胰岛素（fasting insulin, FINS）。结果  医源性POI患者体质量、BMI、E₂、TT、FT低于特发性POI患者，差异有统计学意义（P均＜0.05）。医源性POI患者的FSH、LH、FINS、FPG高于特发性POI患者，差异有统计学意义（P均＜0.05）。医源性POI患者与特发性POI患者的年龄、身高和皮质醇相比，差异无统计学意义（P均＞0.05）。医源性POI患者高胰岛素血症的比例明显高于特发性POI患者（P=0.025）。结论  医源性POI患者性激素水平的降低和糖代谢异常均比特发性POI患者更加严重，可能原因是疾病治疗对卵巢功能的损伤更大。但医源性POI是可以预防的。卵巢组织冻存（ovarian tissue cryopreservation， OTC）可以同时保护生育力和卵巢内分泌功能，使医源性POI的防治从不可能变为可能，因此在接受放射治疗和化学药物治疗之前进行OTC十分有必要。

绝经过渡期和绝经后期女性睾酮水平对女性性功能的影响

王志坤, 阮祥燕, 刘莉莉, 杨 瑜, 蒋玲玲, 王泽铖, Alfred O.Mueck

2024, 45(4):  589-595.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.005

摘要 ( 1342 )   PDF (491KB) ( 25 )  

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目的  探索绝经过渡期和绝经后期女性雄激素水平对性功能的影响。方法  募集2023年1月至2023年12月首次来首都医科大学附属北京妇产医院就诊的绝经过渡期和绝经后期女性，纳入符合纳入标准和排除标准的女性450例，收集人口统计学资料和既往病史、应用女性性功能指数（female sexual function index, FSFI）量表、改良Kupperman评分量表评价女性性功能和围绝经期症状；测量人体测量学指标；检测实验室指标包括总睾酮、游离睾酮、生物活性睾酮、4-雄烯二酮和雌激素。采用相关和回归分析探索雄激素水平对女性性功能的影响。结果  与绝经过渡期相比，绝经后期女性FSFI量表的各维度得分和总分明显下降（P<0.05）。多元线性回归分析显示生物活性睾酮水平与性唤起得分（β=0.190, P<0.05）和FSFI总分（β=0.178, P<0.05）呈正相关，游离睾酮水平与性欲（β=0.166, P<0.05）、性满意度（β=0.176, P<0.05）、FSFI总分（β=0.126, P<0.05）呈正相关。改良Kupperman评分与FSFI总分及各维度得分呈负相关（P<0.05）。结论  女性性功能障碍与游离睾酮和生物活性睾酮水平下降有关，与总睾酮水平无关。

围绝经期及绝经后期女性人体体成分与腰椎骨密度的相关分析

刘莉莉, 阮祥燕, 杨 瑜, 蒋玲玲, 王泽铖, 张明珍, Alfred O.Mueck

2024, 45(4):  596-601.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.006

摘要 ( 965 )   PDF (469KB) ( 17 )  

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目的  探讨围绝经期及绝经后期女性人体体成分与腰椎骨密度(bone mineral density, BMD)之间的关系，进一步分析该人群骨量减少的影响因素。方法  招募2021年10月至2024年3月于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科就诊的围绝经期及绝经后期女性300例为研究对象。采用定量电子计算机断层扫描技术（quantitative computed tomography, QCT）测量腰椎骨密度，根据测量结果分为骨量正常组和骨量减少组，采用肌肉功能分析仪测定所有受试者的体质量、脂肪、下肢肌肉、膝关节活动等人体成分情况，采用更年期症状全面评估量表采集所有研究对象的年龄、绝经状态及活动类型。采用单因素方差分析比较骨量正常组和骨量减少组的人体体成分之间的差异性，采用多因素Logistic回归分析探讨骨量减少的危险因素。结果  300例研究对象中，围绝经期女性148例（49%），平均年龄（51.40±5.03）岁；绝经后期女性152例（51%），平均年龄（53.59±6.04）岁。绝经后期女性的骨密度低于围绝经期女性，差异有统计学意义(P<0.05)。骨量减少组118例（39%），骨量正常组182例（61%）。骨量减少组女性年龄、脂肪百分比、绝经后期占比和无锻炼占比均高于骨量正常组，差异有统计学意义(P<0.05)；而下肢肌肉分布系数、下肢肌力和有锻炼占比均低于骨量正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。Spearman相关性分析结果表明围绝经期和绝经后期女性BMD与年龄、脂肪百分比、绝经后期占比均呈显著负相关(r=-0.492、-0.125、-0.287,P<0.05)，而与下肢肌肉分布系数、下肢肌力、有锻炼占比均呈显著正相关(r=0.143、0.180、0.193,P<0.05)。二元Logistic回归分析结果显示，年龄大、脂肪百分比大、下肢肌肉分布少、锻炼少是骨量减少的危险因素(P<0.05)。结论  与围绝经期女性相比，绝经后期女性的腰椎骨密度明显降低，围绝经期及绝经后期女性腰椎骨密度与人体体成分及活动类型密切相关，其中年龄大、脂肪百分比大、下肢肌肉分布少、锻炼少是骨量减少的危险因素(P<0.05)。建议临床医生关注此时期女性的腰椎骨密度及人体体成分的变化，以便通过及时合理的干预措施来提高她们的生活质量，预防骨质疏松的发生。

女性雄性激素质谱多指标检测在多囊卵巢综合征诊断中的应用

赵 越, 阮祥燕, 王月姣, 马 郡, 金 婧

2024, 45(4):  602-608.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.007

摘要 ( 707 )   PDF (1830KB) ( 23 )  

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目的  探讨液相色谱串联质谱（liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）法在多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）患者中高雄激素血症（hyperandrogenemia, HA）检出率，探讨不同种类雄激素在PCOS中的诊断价值。方法  纳入2023年1月至2023年12月于首都医科大学附属北京妇产医院妇科内分泌门诊就诊合并雄激素过多临床表现的PCOS患者100例为试验组，同期就诊的健康备孕人群100例为对照组。LC-MS/MS法检测总睾酮（total testosterone, TT）、游离睾酮（free testosterone, FT）、生物活性睾酮（bioavailable testosterone, BIO-T）、雄烯二酮（androstenedione, A2）、17羟孕酮、双氢睾酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、性激素结合球蛋白指标，绘制受试者工作特征曲线，计算曲线下面积(area under curve，AUC)，评价各雄激素水平对PCOS的诊断效能，化学发光免疫法（chemiluminescence immunoassay, CLIA）和LC-MS/MS 2种方法比较TT检测水平的诊断价值以及对HA的检出率。结果  与对照组相比，试验组TT、黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、LH/卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）、抗苗勒管激素、空腹胰岛素、稳态模型的胰岛素抵抗指数均明显升高（P<0.05），FT的AUC诊断灵敏度最高为86.4%（P<0.05, 95%CI: 0.815~0.912），其次为TT的AUC为84.4%（P<0.05, 95%CI: 0.812~0.909）、BIO-T的AUC为82.2%（P<0.05, 95%CI: 0.792~0.896）、A2的AUC为84.2%（P<0.05, 95%CI: 0.790~0.895）。与CILA法相比，利用LC-MS/MS法检测TT诊断PCOS的灵敏度更高（AUC 0.891 vs 0.841），且对于合并雄激素过多临床征象的PCOS患者HA检出率明显高于CLIA法（P<0.05）。结论  LC-MS/MS法对多种雄激素指标检测灵敏度高、准确性好，FT对于高雄激素临床表现的PCOS诊断价值最高，且该法可提高PCOS的检出率，实现HA的早期筛查，更适合临床推广应用。

基于裸鼠模型研究 HI-TOPK-032 对卵巢癌细胞增殖能力的调控作用

唐 帆, 邓梦琪, 苗劲蔚

2024, 45(4):  609-615.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.008

摘要 ( 1159 )   PDF (6357KB) ( 19 )  

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目的  探讨T-LAK细胞源蛋白激酶/PDZ连接激酶（T-LAK cell-originated protein kinase/PDZ-binding-kinase, TOPK/PBK）在卵巢癌中的表达情况以及TOPK/PBK抑制剂HI-TOPK-032对卵巢癌细胞增殖的影响。方法  利用基于基因表达水平值的交互式分析（gene expression profiling interactive analysis，GEPIA）数据库分析TOPK/PBK在卵巢癌与正常卵巢组织中的表达差异。 噻唑蓝法（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT）细胞活力和增殖检测实验及平板克隆实验分析HI-TOPK-032对OVCAR3及SKOV3细胞增殖能力的影响，构建卵巢癌裸鼠皮下瘤模型验证HI-TOPK-032对卵巢癌瘤体生长能力的影响。结果  与正常卵巢组织相比，卵巢癌中TOPK/PBK的表达显著升高（P<0.05）。同时，小分子抑制剂HI-TOPK-032可抑制TOPK/PBK表达，致OVCAR3及SKOV3细胞的增殖能力明显下降（P <0.0001），裸鼠皮下成瘤实验也表明HI-TOPK-032处理组瘤体质量［(0.670±0.450)g vs (1.514±0.358)g ］和体积［（0.418±0.171）cm³ vs（0.973±0.262）cm³］均显著小于对照组。结论  TOPK/PBK在卵巢癌中高表达，TOPK/PBK抑制剂HI-TOPK-032可抑制卵巢癌细胞增殖。这一发现提示TOPK/PBK可能成为卵巢癌的一个新的治疗靶点。





多囊卵巢综合征患者不同临床表型的性功能分析

田玄玄, 阮祥燕, 金 婧, 鞠 蕊, 杜 娟, 程姣姣, 杨 瑜

2024, 45(4):  616-622.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.009

摘要 ( 966 )   PDF (4833KB) ( 22 )  

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目的  探讨多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）患者不同临床表型性功能及其与临床和性激素特征的相关性。方法  使用女性性功能指数（Female Sexual Function Index, FSFI）调查问卷对首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科2020年10月至2021年12月就诊的PCOS患者和对照女性进行研究。根据鹿特丹标准将PCOS分为四个临床表型组，A组：排卵功能障碍（oligo-ovulation or anovulation，OA）+雄激素过多（hyperandrogenism，HA）+多囊卵巢（polycystic ovaries，PCO）；B组：OA + HA; C组：HA+ PCO; D组：OA +PCO。收集可能影响性功能的临床资料并测定性激素水平，包括人体测量指标、血清促卵泡激素、促黄体生成素、催乳素和总睾酮。结果  910例PCOS患者和402例参数完整的对照女性纳入研究。A组FSFI总分最低（23.69±3.20）（P <0.05）， B组、C组和D组呈顺序增加的趋势。对照组FSFI总分最高（24.96±3.79）（P <0.05）。与对照组相比，A组性功能障碍（female sexual dysfunction, FSD）风险百分比最高，为87.5% （P <0.05），其次分别为B组、C组、D组。A组FSD风险高于C组和D组（P <0.05）， B组FSD风险高于D组（P<0.05）。多元线性回归分析显示总睾酮、年龄、腰围、体脂分布与女性性功能呈负相关。结论  与对照组相比，PCOS患者FSD风险较高，且与PCOS临床表型相关。同时符合PCOS三个诊断特征的经典表型FSD风险最高。总睾酮、年龄、腰围、体脂分布与PCOS患者的FSD风险相关。

多囊卵巢综合征患者体成分对肝、肾功能和血脂的影响

蒋玲玲, 阮祥燕, 李妍秋, 张明珍, 王泽铖, 杨 瑜, 刘莉莉, Alfred O. Mueck

2024, 45(4):  623-628.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.010

摘要 ( 759 )   PDF (450KB) ( 16 )  

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目的  分析多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）女性患者体成分对肝、肾功能和血脂的影响。方法  本研究为横断面、病例对照研究，招募2020年10月至2023年12月于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科就诊的678例20~40岁的育龄期女性作为研究对象。根据2004年国际鹿特丹标准，将研究对象分为PCOS组（n=578）和对照组（n=100）。测量身高、体质量、腰围、臀围，并计算身体质量指数（body mass index,BMI）、测量体脂百分比(body fat percentage，BFP)、检测丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase,ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）、肌酐（creatinine,Cre）、尿酸（uric acid, UA）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triglycerides,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C）、脂蛋白（a）［lipoprotein(a)，LP(a)］。并分析PCOS体成分对肝功能的影响。结果  PCOS组体质量、腰围、BMI均高于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05），PCOS组ALT、AST、UA也高于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）；PCOS组BUN、Cre、HDL-C与对照组相比，差异无统计学意义。PCOS组BFP高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），64.07%PCOS患者伴有超重或者肥胖。PCOS组转氨酶异常率高达12.8%，超重肥胖的PCOS患者转氨酶异常率高达17.86%，显著高于瘦型PCOS组和对照组（P均＜0.05）。关于血脂方面，PCOS患者TC、TG、LDL-C、LP（a）均显著高于对照组。结论  PCOS患者尤其是那些超重或肥胖者，面临更高的肝功能受损风险和血脂异常问题。因此，针对PCOS患者的管理应特别关注其体成分对肝、肾功能和血脂的影响，通过控制体质量、改善胰岛素抵抗、调节饮食和增加运动，有助于提高PCOS患者的整体健康状况和远期生命质量。

卵巢组织冻存与移植技术新进展

杜 娟, 阮祥燕

2024, 45(4):  629-635.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.011

摘要 ( 1032 )   PDF (498KB) ( 31 )  

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卵巢组织冻存与移植技术不仅保护女性生育力，还可保存卵巢内分泌功能，有效防治医源性早发性卵巢功能不全，尤其适用于青春期前女童与亟需原发病治疗的女性。卵巢组织冻存的有效性与安全性已得到了广泛验证，目前的临床金标准为慢速冻存，而玻璃化冻存仅适用于研究。尽管该技术近年来发展迅速，但仍面临超低温冻存损伤、冷冻保护剂毒性、卵泡储备量的评估、冻存与移植的安全性等问题。本文针对以上问题的研究进展进行综述。

肺癌新辅助免疫治疗临床研究

PD-1单抗联合化学药物治疗在局部晚期非小细胞肺癌新辅助治疗中的疗效和安全性分析

李铁铮, 胥凯凯, 邓钰卿, 王沛豪, 秦 齐, 郭康顺, 王炳仁, 常 栋, 崔 永

2024, 45(4):  636-641.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.012

摘要 ( 993 )   PDF (463KB) ( 23 )  

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目的  探讨程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1,PD-1）单抗联合化学药物治疗(以下简称化疗)在局部晚期非小细胞肺癌新辅助治疗中的疗效和安全性。方法  回顾性分析2021年6月至2023年6月于首都医科大学附属北京友谊医院胸外科43例接受新辅助免疫治疗联合化疗的局部晚期（ⅡB～ⅢＢ）非小细胞肺癌患者的临床资料，评估其影像学及病理学疗效，并观察免疫相关不良反应。结果  影像学疗效评价显示客观缓解率为76.7%，疾病控制率为93.0%。34例（79.1%）接受手术的患者中，R0切除率97.1%、完全病理缓解率为29.4%、主要病理缓解率为55.9%。1～2级免疫相关不良反应发生率为67.4%，3级及以上不良反应发生率为7.0%。结论  新辅助PD-1单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌疗效显著，病理缓解率及R0切除率高，免疫相关不良反应及手术并发症在可接受范围内，安全性较高。

新辅助免疫联合化疗在非小细胞肺癌中的初步疗效观察

吴朝真, 郑 华, 盛舒言, 张 权, 张 卉, 李 杰, 吕嘉林, 钱 哲, 王守正, 李 曦, 胡 瑛

2024, 45(4):  642-648.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.013

摘要 ( 712 )   PDF (469KB) ( 13 )  

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目的  观察新辅助程序性死亡受体1（programmed receptor 1, PD-1）单抗免疫治疗联合化学药物治疗（以下简称化疗）在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中的近期疗效。方法  纳入接受新辅助免疫联合化疗的IB~Ⅲ期NSCLC患者176例，之后159例（90.34%）患者接受手术治疗，包括腺癌42例、鳞癌115例和混合癌2例。结果  所有患者接受新辅助治疗的中位周期数为2个周期，4例（2.5%）患者术前达到完全缓解（complete response, CR），115例（72.3%）患者达到部分缓解（partial response, PR），40例（25.2%）患者评估为疾病稳定（stable disease, SD）且仅有2例病灶增大；术后96例（60.4%，95%CI： 52.7%～68.1%）患者达到显著病理缓解（major pathological response, MPR）, 74例（46.5%，95%CI：38.7%～54.4%）患者达到病理完全缓解（pathological complete response, pCR）; 多因素分析显示，性别和程序性死亡配体1（programmed ligand 1, PD-L1）显著影响MPR率和pCR率。结论  新辅助免疫联合化疗在IB~Ⅲ期NSCLC治疗中初现疗效，PD-L1的表达水平可能是MPR和pCR的预测因素。

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的预后影响因素:病理淋巴结转移程度与原发灶缓解程度

徐 源, 梁乃新, 刘洪生

2024, 45(4):  649-653.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.014

摘要 ( 909 )   PDF (676KB) ( 29 )  

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目的  探讨新辅助免疫治疗后病理淋巴结转移情况及原发灶缓解程度对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者预后的影响。方法  回顾性分析40例接受新辅助免疫治疗后行手术切除的NSCLC患者的临床病理资料。评估病理淋巴结分期（N1/N2）和原发灶缓解程度［完全缓解(pathological complete  response，pCR)/主要缓解(major pathological response，MPR)/非客观缓解(non-objective response，non-OR)］与无进展生存期（progression-free survival, PFS）的关系，并构建预后风险分层模型。结果  病理淋巴结分期和原发灶缓解程度单独考虑时，与PFS无显著相关性，且两者无显著交互作用。对于N1患者,pCR/MPR的PFS优于non-OR (P =0.038)；对于N2患者，原发灶缓解程度与PFS无显著相关性。将患者分为低危组(N1+pCR/MPR)和高危组 (N1+non-OR/N2)，两组PFS差异显著 (P =0.003)。结论  新辅助免疫治疗后，病理淋巴结转移程度和原发灶缓解程度是NSCLC预后的关键影响因素。基于两者的预后风险分层模型有助于指导个体化治疗决策，但仍需前瞻性研究验证。

叶酸受体阳性循环肿瘤细胞对可切除Ⅲ期鳞癌患者新辅助化疗联合免疫治疗后疗效的预测价值

刘 洋, 杨 磊, 韩 毅

2024, 45(4):  654-659.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.015

摘要 ( 889 )   PDF (461KB) ( 14 )  

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目的  研究治疗后叶酸受体阳性循环肿瘤细胞（folate receptor-positive circulating tumour cells,FR+-CTCs）对可切除Ⅲ期鳞癌患者新辅助化学药物治疗(以下简称化疗)联合免疫治疗疗效的预测价值。方法  收集首都医科大学附属北京胸科医院2021年6月至2023年6月入院可切除Ⅲ期鳞癌患者，经过2周期新辅助化疗联合免疫治疗，记录患者以下指标：①一般临床资料：年龄、性别、临床分期、肿瘤位置、治疗前后白细胞计数；②治疗前后肿瘤标志物——血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA)、细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment,CYFRA 21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、FR+-CTCs数据；③患者术后病理结果，根据术后病理结果将患者分为两组，肿瘤病灶在病理层面上残存肿瘤细胞占比≤10%（缓解组，E组），肿瘤病灶在病理层面上残存肿瘤细胞占比>10%（NE组），比较E组和NE组患者的一般临床资料，治疗前后白细胞计数、肿瘤标志物和FR+-CTCs水平，将组间比较差异有统计学意义的变量纳入二元 Logistic 回归分析，统计分析出可切除Ⅲ期鳞癌患者新辅助化疗联合免疫治疗疗效的影响因素，采用受试者工作特征（receiver operating characteristics, ROC）曲线分析FR+-CTCs对其的预测价值。结果  最终纳入24例患者，E组15例，NE组9例，两组患者一般临床资料、治疗前CEA、CYFRA 21-1、SCC、FR+-CTCs比较差异均无统计学意义（P >0.05），治疗后CEA、CYFRA 21-1、SCC差异无统计学意义 （P >0.05），E组治疗后FR+-CTCs显著低于NE组（P<0.05），二元Logistic回归分析显示，治疗后FR+-CTCs（OR=1.28，95% CI： 1.00～1.63，P=0.047)是新辅助化疗联合免疫治疗的影响因素，ROC分析显示，治疗后FR+-CTCs截点值为10.10，特异度0.87，灵敏度0.89，曲线下面积（area under the curve，AUC）0.837。结论  对可切除Ⅲ期鳞癌患者，治疗后FR+-CTCs低于10.10 FU/3 mL是预测新辅助化疗联合免疫治疗缓解效果的可靠指标。

新辅助化疗联合免疫抑制剂对Ⅲ期非小细胞肺癌治疗有效性分析

王居巳, 宋伟安, 狄守印, 刘军强, 范博士, 周少华, 岳彩迎, 赵嘉华, 陈思禹, 龚太乾

2024, 45(4):  660-665.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.016

摘要 ( 888 )   PDF (462KB) ( 14 )  

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目的  探讨新辅助化学药物治疗(以下简称化疗)联合免疫抑制剂对Ⅲ期非小细胞肺癌的短期治疗效果及安全性。方法  选取2021年1月至2024年2月解放军总医院第六医学中心的Ⅲ期非小细胞肺癌患者53例，均行新辅助化疗联合免疫治疗，以21 d为一个周期，治疗中评估安全性及治疗结束时评估疗效。结果  影像学评估显示，完全缓解8例，部分缓解34例，疾病稳定8例，疾病进展3例，客观缓解率为79.2%，疾病控制率为94.3%。新辅助治疗后经影像学评估及科室讨论后53例患者均实施微创胸腔镜肿瘤切除术，无中转开胸患者，术后并发症10例，发生率18.7%，1例患者术后出现严重肺部感染致呼吸衰竭死亡。术后组织病理学评估显示，完全缓解15例、部分缓解32例、疾病稳定5例、疾病进展1例，主要病理缓解33例（62.3%），客观缓解率为88.7%，疾病控制率 98.1%。不良反应主要为1、2级，仅出现3例3级不良事件，无4级不良反应。结论  新辅助化疗联合免疫治疗对于局部晚期非小细胞肺癌具有较好的疗效及安全性，值得进一步推广应用。

非小细胞肺癌围手术期免疫治疗研究进展———新辅助免疫治疗进展

郝卓鸿, 云 铎, 张 颖, 李卉惠, 林海珊, 崔 永, 赵 磊

2024, 45(4):  666-677.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.017

摘要 ( 491 )   PDF (4187KB) ( 15 )  

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非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）有较高的发病率和病死率，使其治疗成为全球急需应对的重大健康挑战。随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的引入，治疗NSCLC的新思路不断涌现，并且在晚期NSCLC患者中已显示出显著的生存获益。近年来，研究人员开始探索将ICIs引入新辅助治疗的可行性，并发现其在新辅助治疗中同样可为患者带来治疗获益。本文旨在综述近期关于ICIs在NSCLC新辅助治疗中的研究进展，重点讨论其对患者生存期、病理反应等方面的影响。这些研究成果有望为改善NSCLC患者的新辅助治疗效果提供新的策略和思路。

基础研究

GhostNet 轻量级网络在糖尿病视网膜病变诊断中的应用价值

朱小红, 张 云, 刘美玲, 曹 凯

2024, 45(4):  678-687.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.018

摘要 ( 61 )   PDF (3967KB) ( 24 )  

参考文献 | 相关文章 | 多维度评价

目的  基于眼底彩照，分别应用经典卷积神经网络DenseNet121和轻量级网络GhostNet训练糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）的诊断模型（将DR和正常眼底做区分）和鉴别诊断（将DR和其他眼底病做区分）模型，评价基于轻量级网络GhostNet的DR诊断模型的应用价值。方法  收集大样本的眼底彩照29 535张（含DR 9 883张、正常眼底2 000张、用于做鉴别诊断的其他致盲性眼底病17 652张）。分别采用经典卷积神经网络DenseNet121和轻量级网络GhostNet建模，并借助迁移学习做模型训练。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线及其曲线下面积（area under the curve, AUC）、灵敏度、特异度、准确率评价模型性能。结果  与基于DenseNet121的模型相比，基于GhostNet的模型对单张眼底照的诊断时间缩短了60.3%。在DR的诊断方面，基于GhostNet的模型的AUC值、灵敏度、特异度、准确率分别为0.911、0.888、0.934、91.3%，基于DenseNet121的模型的AUC值、灵敏度、特异度、准确率分别为0.954、0.921、0.986、95.5%。在DR与其他眼底病的鉴别诊断方面，基于GhostNet的模型的AUC值、灵敏度、特异度、准确率分别为0.862、0.856、0.901、87.8%；基于DenseNet121的模型的AUC值、灵敏度、特异度、准确率分别为0.899、0.871、0.935、90.2%。结论  基于GhostNet轻量级神经网络构建的DR诊断模型和鉴别诊断模型，其诊断效率较经典模型DenseNet121有显著提升，并且模型兼具较高的准确率。对于社区医院等缺乏眼科医师且设备性能不高的基层医疗机构，可考虑应用该技术开展DR的初筛。

临床研究

基于离散选择实验的育龄期女性孕前保健服务模式选择偏好研究

杨 希, 李 响, 吕 婧, 麻如欢, 邬斌强, 徐婷婷

2024, 45(4):  686-692.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.019

摘要 ( 60 )   PDF (451KB) ( 11 )  

参考文献 | 相关文章 | 多维度评价

目的  探究育龄期女性孕前保健服务模式的选择偏好，为优化生育保障体系、提高育龄期女性孕前保健服务利用率提供研究依据。方法  基于离散选择实验设计，采用文献综述和半结构化访谈，确立育龄期女性关注的5个孕前保健服务模式影响因素，即提供孕前检查医院等级、检查内容、提供形式、整合形式和检查地点距离。采用代表性抽样法，运用混合Logistics模型分析北京市育龄期女性孕前保健服务模式偏好及其异质性。结果  本研究共纳入有效样本329例。其中84.8%的受访者年龄在35岁以下，74.8%为城市居民。偏好分析结果显示，育龄期女性更倾向于接受检查地点距离近（β=-0.636，P <0.01）、检查内容为19项基本检查+饮食运动心理指导（β=0.611，P <0.01）、可以提供上门指导（β=0.410，P <0.01）、能与婚前检查相结合（β=0.225，P <0.01）的孕前保健服务模式。异质性分析结果显示，农村女性相比于城市女性更加倾向于选择可以提供上门指导和检查距离近的孕前保健服务；有过妊娠经历的女性更偏向选择检查内容包含基因检查的孕前保健服务。结论  北京市育龄期女性在选择孕前保健服务模式时最关注检查地点距离和检查内容。不同人口特征的育龄期女性对于孕前保健服务也存在不同的选择偏好。孕前检查应适应人群特征，缩短检查地点距离并推广饮食、运动和心理教育指导。

人工智能辅助诊断系统对急性白血病诊断价值 Meta 分析

张达谦, 张晓欣, 叶子晨, 谢芷兰, 杨继春, 江 宇

2024, 45(4):  693-700.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.020

摘要 ( 57 )   PDF (5577KB) ( 30 )  

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目的  应用Meta分析综合评价的人工智能（artificial intelligence，AI）技术辅助诊断急性白血病的潜在价值。方法  研究人员对Ovid-Medline、Embase、IEEE Xplore和Cochrane Library等四个数据库进行系统检索，截至2023年6月1日，以“人工智能、急性白血病、骨髓穿刺、血涂片、辅助诊断分析”为主题词进行检索，对纳入的文献采用Stata 17.0，RevMan 5.4和Meta-Disc 1.4软件进行了Meta分析。结果  共纳入了15项研究涵盖了20 214张图像，合并灵敏度、特异度、阳性似然比（positive likelihood ratio, PLR）、阴性似然比（negative likelihood ratio, NLR）、诊断比值比（diagnostic odds ratio, DOR）分别为0.96 （95% CI：0.92~0.97), 0.97 （95% CI：0.94~0.98), 29.9 （95% CI：17.2~51.9), 0.05 （95% CI：0.03~0.08), 652 （95% CI：290~ 1 464)，绘制综合受试者工作特征曲线（summary  receiver operating characteristic,SROC），计算曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.99。Deeks漏斗图表明不存在发表偏倚，Ｐ＝0.083。结论  AI技术在急性白血病筛查及早期诊断时的灵敏度、特异度及AUC值均较高，具有临床推广应用的潜在价值，由于本文纳入研究的数量和质量的局限性，使得研究间存在显著的异质性，未来需要对这种异质性的潜在来源进行进一步的分析，为急性白血病AI辅助诊断规范化提供更加准确依据。本研究已在PROSPERO注册（编号:CRD42023480455）。





罗库溴铵用于帕金森病患者的神经肌肉阻滞效应

谢思宁, 熊 蔚, 李享佳卉, 陈 良, 范议方, 韩如泉

2024, 45(4):  701-705.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.021

摘要 ( 59 )   PDF (668KB) ( 8 )  

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目的  观察帕金森病(Parkinson's disease, PD)与非PD患者罗库溴铵的神经肌肉阻滞效应。方法  纳入年龄18~65岁，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists, ASA)Ⅰ~Ⅲ，接受丘脑底核-脑深部电刺激手术的PD患者（PD组）31例和行面神经减压的非PD患者（non-PD组）24例为研究对象。麻醉诱导单次给予罗库溴铵（0.6 mg/kg），采用四个成串刺激(train-of-four, TOF)监测肌松，记录罗库溴铵体内作用时间（the duration of 90% recovery of TOF, DURTOF 90%）、起效时间、临床作用时间、恢复指数和术毕2 h内严重呼吸系统并发症发生情况。结果  与non-PD组比较，PD组DURTOF 90%和临床作用时间均显著延长，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组患者的起效时间差异无统计学意义（P>0.05）。PD患者的罗库溴铵DURTOF 90%与病程相关，病程越长，DURTOF 90%越长。2组患者术后均无严重呼吸系统并发症发生。结论  PD患者应用罗库溴铵的DURTOF 90%和临床作用时间明显延长，且DURTOF 90%与病程呈正相关。

肺毛霉菌病临床特征及预后分析

白 羽, 李雪清, 郭益群, 杨春霞, 谷 丽

2024, 45(4):  706-714.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.022

摘要 ( 70 )   PDF (3584KB) ( 19 )  

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目的  提高对肺毛霉菌病临床特征的认识，进一步分析肺毛霉菌病患者死亡的危险因素。方法  回顾性收集2017年1月至2023年6月于首都医科大学附属北京朝阳医院住院的25例肺毛霉菌病病例的易患因素、临床表现、实验室检查、影像学特征、治疗预后等资料，其中易患因素、临床表现、影像学特征及预后资料分析应用Fisher精确检验，实验室检查数据应用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验进行分析，对差异有统计学意义的参数进行单因素回归分析，以寻找肺毛霉菌病死亡的危险因素。 结果  25例患者中男性15例，平均年龄（52.64±13.74）(32~76)岁，住院时间15（10.5，21.5）d，最常见的肺毛霉菌病易患因素有糖尿病（20/25）、糖皮质激素暴露（13/25）、毛霉不敏感抗真菌药物应用（10/25）和实体器官移植（5/25）。最常见的临床症状为发热（21/25）和咳嗽（21/25），其次为呼吸困难（10/25）、咯血或痰中带血（9/25）。其中死亡患者8例，与存活患者相比，死亡组患者住院时间较短（P=0.003），有实体器官移植史占比更高（P=0.023），余一般情况及易患因素在两组间差异无统计学意义。死亡组患者血小板水平低于存活组患者［174 (78,227)×10⁹/L vs 310 (229,347)×10⁹/L］，两组间差异有统计学意义（P=0.030）。25例患者中最常见的毛霉目真菌为根霉属(包括少根根霉、小孢根霉等)和根毛霉属(主要为微小根毛霉)。肺内多发结节影是存活组患者更为多见的影像学改变，两组间差异有统计学意义（P=0.042）。肺毛霉菌治疗包括敏感的抗真菌药物和手术或介入治疗，存活组和死亡组患者治疗方案无明显差异。实体器官移植增加了肺毛霉菌病患者的死亡风险（OR=16.000，95% CI: 1.381~185.405，P=0.027）。结论  肺毛霉菌病病死率高，存在糖尿病以及糖皮质激素暴露、使用免疫抑制剂、实体器官移植等是目前较常见的易患因素，其临床表现和实验室检查大多无特异性，多叶病变、胸腔积液、气管狭窄或闭塞、楔形实变、肺内多发结节等是常见的影像学特征。在上述临床特征中，实体器官移植受者、血小板水平偏低的患者病死率更高，其中实体器官移植增加了肺毛霉菌病患者死亡的风险。

达格列净对冠状动脉粥样硬化性心脏病合并射血分数保留的心力衰竭患者心功能的影响

侯东燕, 冯 丹, 李 娜

2024, 45(4):  715-720.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.023

摘要 ( 65 )   PDF (463KB) ( 20 )  

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目的  观察达格列净对冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)合并射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）患者的心功能的影响。方法  将2021年1月至2022年9月于首都医科大学附属北京朝阳医院心内科住院的冠心病合并HFpEF患者作为研究对象，选择其中服用达格列净的69例患者为达格列净组，未服用达格列净的81例患者为对照组。2组患者均接受标准冠心病二级预防治疗，如无禁忌证，给予心力衰竭标准化治疗。通过医院信息系统收集患者基本信息、住院及出院12个月门诊随访资料，包括血糖、血脂、N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）等化验指标，左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）、左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、左心室后壁厚度、每搏输出量、左心室舒张功能E/e’avg等超声指标，记录住院及随访期间心源性死亡、急性左心衰发作、心衰再住院、心绞痛再住院及药物不良反应等。结果  达格列净组患者的血脂、血糖控制程度及NT-proBNP、LVEF、E/e’avg的改善程度均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。随访期间达格列净组患者急性左心衰发作，因心衰再住院发生率较对照组明显减少，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  达格列净可以提高冠心病合并HFpEF患者心脏舒张功能，降低 NT-proBNP浓度，提高生活质量及心力衰竭再住院率，具有良好的安全性。 

中性粒细胞与淋巴细胞比率、血小板计数联合 D-二聚体对重症肺炎合并脓毒症患儿预后的预测价值

黄潇慧, 王新伟, 武 洁

2024, 45(4):  721-726.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.024

摘要 ( 72 )   PDF (1009KB) ( 25 )  

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目的  探讨中性粒细胞与淋巴细胞比率 (neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板（platelet，PLT）计数联合D-二聚体（D-dimer，D-D）对重症肺炎合并脓毒症患儿预后的预测价值。方法  回顾性分析首都医科大学附属北京儿童医院急诊重症监护病房（emergency intensive care unit，EICU）2018年1月~2023年1月收治的310例重症肺炎合并脓毒症患儿的临床资料，对所有患儿治疗出院后进行门诊复查或电话随访并根据相关标准对患儿预后进行评估，根据预后情况分为预后良好组（n=198）和预后不良组（n=112）。利用医院电子病历系统，收集全部患儿年龄、性别等基本临床资料，记录入院时患儿早期预警评分［慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）、序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）］,并收集诊断患儿入院24 h内的实验室指标。采用Logistic回归分析肺炎合并脓毒症患儿发生预后不良的相关影响因素，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析NLR、PLT计数、D-D预测重症肺炎合并脓毒症患儿预后的灵敏度、特异度、准确度。结果  两组患儿年龄、性别差异无统计学意义（P>0.05）。预后不良组APACHEⅡ、SOFA评分显著高于预后良好组（P<0.05）。预后良好组NLR、D-D水平均低于预后不良组，PLT计数水平高于预后不良组（P<0.05）。将单因素分析的结果中P≤0.05的变量纳入多因素Logistic回归确定影响预后的独立危险因素。调整年龄、性别、APACHEⅡ评分等混杂因素，连续变量原值收入，结果表明，NLR、D-D水平是预后的保护因素（OR<1，P<0.05），PLT计数水平是预后的危险因素（OR>1，P<0.05）。ROC曲线分析结果显示，三项指标联合预测的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.949，灵敏度为94.95%，特异度为82.14%，准确度为90.32%，三者联合预测效能价值高。结论  重症肺炎合并脓毒症患儿的外周血NLR、PLT计数、D-D水平显著升高，三项联合检测在预测患儿28 d后的预后中具有重要的价值。

专论与综述

医学科技期刊为主体的学术不端防范体系研究

高 健, 李秋萍, 闫 红

2024, 45(4):  727-732.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.025

摘要 ( 60 )   PDF (524KB) ( 14 )  

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目的  从医学科技期刊编辑部角度提出建立预防学术不端的体系，从而减少医学学科里的学术不端现象，提高期刊自身声誉。方法  对编辑、教师、管理者、学生进行深度访谈和调查问卷，采用SPSS 22软件处理数据，采用t检验，本次调查Cronbach's α系数为0.736，具有较高的内在一致性，代表调查问卷的信度较高。通过了解其对学术不端教育、防范的认知和现状，对初步框架进行验证和完善。结果  大部分受访者（＞91%）对学术不端的认知明确，大部分受访者（＞85%）对于学术不端行为的态度端正。在编辑经常遇见的学术不端行为中，工作11～15年的编辑对于“未获伦理审批或无法证明”的选择比例最高，差异有统计学意义（P=0.039）。初中级职称的编辑对编辑部建立中途更改作者署名、顺序及撤稿制度的支持率高于高级职称编辑（P=0.025）。初中级职称编辑在对“对学术不端的惩罚措施”中“发布公告”的选择比例明显高于高级职称编辑，差异有统计学意义（P=0.001）。结论  导致学术不端行为的发生原因是多方面的，因此，不仅要加强作者的道德自律和社会的多方监督，健全相关法律制度，构建科学完善的学术不端防范体系也尤为重要。本文从道德教育-法律依据-制度建设-技术控制-认定处罚5个层面建立医学期刊编辑部学术不端防范体系，有利于预防学术不端论文的产生。

开放科学背景下高校科技期刊同行评议优化的初步探讨

孙超渊, 张建军, 陈瑞芳, 孙丽娜

2024, 45(4):  733-736.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.026

摘要 ( 44 )   PDF (369KB) ( 15 )  

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同行评议已经是科技期刊出版过程中的一个极其重要的环节。传统同行评议有其自身无法克服的偏倚。在开放科学的背景下，开放同行评议是传统同行评议的改进模式，其审稿流程更加公开透明，主要包括公开作者和审稿人身份、公开审稿内容、作者与审稿人之间或不同审稿人之间可以直接互相交流、开放公众参与、预印本、开放最终版本评论，以及开放平台。其中公开审稿内容、作者与审稿人之间或者不同审稿人之间可以直接互相交流以及开放最终版本评论可能比较适用于高校科技期刊采用，从而优化同行评议。

名师

深耕领域、厚积薄发，以卓越成就践行大脑健康的守护者——记首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授

程爱春, 王春娟, 李子孝

2024, 45(4):  737-740.  doi:10.3969/j.issn.1006-7795.2024.04.027

摘要 ( 88 )   PDF (2185KB) ( 15 )  

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